病例提供
临床资料
一般资料
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患者女,入组时38岁(出生日期1981/5/6)。
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主诉:左乳癌术后3年余,放化疗后,内分泌治疗中,新发肝转移。
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既往史:乙型病毒性肝炎10余年,HBV-DNA阴性,当前肝功能正常。既往月经规律,2016.6开始亮丙瑞林(卵巢功能抑制剂)治疗后闭经。
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查体:生命体征平稳,一般情况可。ECOG评分0分。左乳缺如,浅表淋巴结未触及肿大,心肺腹查体无殊。
基础病史
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手术
2015-11-18外院行左乳癌改良根治术,术后病理:乳腺浸润性导管癌,大小3*3cm,左锁骨下动脉旁淋巴结1/1,左腋窝淋巴结1/4 。免疫组化:ER(-),PR(2+),HER2(0),Ki-67约30%+。
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辅助化疗
2015-12-6起:EPI 140 mg iv d1+CTX 1.0g iv d1/q3w*4周期序贯至DOC 120mg iv d1/q3w*4周期。
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辅助放疗
2016-5-17起:25次放疗,靶区:左乳术后瘤床,左侧锁骨上区及左侧腋窝1/2/3组淋巴结引流区;CTV上下外放1cm,周围外放0.5cm为PCTV;放疗剂量:PCTV 50Gy/25f(2Gy/1f)。
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辅助内分泌治疗
2016-6-14至2018-12-15阿那曲唑+亮丙瑞林。
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复发转移(无病生存约3年 )
2018-12-4 外院复查CT:考虑肝转移。
2018-12-14 外院肝MRI:肝右叶多发结节,考虑转移瘤可能性大。
2018-12-6 超声引导下进行肝穿刺活检,病理:查见癌,倾向于乳腺转移癌。免疫组化:ER(强+,99%),PR(强+,70%),HER-2(0),Ki67(+,40%),GATA-3(+),CK7(-),CK20(-),CK18(+)HEP(-)。
筛选期病史
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实验室检查
2019-1-28 ?常规:I度?细胞数降低、I度中性粒细胞计数降低;??化提示I度??油三酯?症;尿常规、?便潜?、凝?功能、甲状腺功能、?电图、?脏超声等检查未?其他有临床意义的异常。
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影像学检查
2019-1-25 颈胸腹盆增强CT:肝脏多发低密度结节,大者约2.5×2.0cm,边界不清,考虑转移可能大。

靶病灶1:
实测长径23mm

靶病灶2:
实测长径25mm
基线诊断
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左乳浸润性导管癌(Luminal B型 HER2阴性)IV期
辅助化、放疗后
内分泌治疗中
多发肝转移
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慢性乙型肝炎病毒抗原携带
用药情况
2019年1月15日签署 “SHR6390(达尔西利)联合来曲唑或阿那曲唑或氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的Ib /II期临床研究”(方案编号:SHR6390-Ib/II-201)临床研究项目知情同意书。
入组队列
队列3:SHR6390(达尔西利) 150mg + 氟维司群组,于2019-01-30开始第一周期治疗。
具体用药
SHR6390(达尔西利) 150 mg qd (d1-21,q28d) + 氟维司群 500mg肌肉注射(第一周期:d1和 d15,随后每周期 d1,q28d),同时亮丙瑞林 3.75mg肌肉注射,q28d。
不良反应
III级白细胞减少,III级中性粒细胞减少;I级ALT升高,I级AST升高;I级血脂异常,I级尿路感染(无症状性细菌尿)。
对症处理
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因骨髓抑制(III°白细胞及中性粒细胞减少)从第4周期开始(2019-5-9)SHR6390下调剂量至125mg。
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2021-07-15口服双环醇片 50mg tid后ALT和AST恢复正常。
疗效评估
肝靶病灶1号:部分缓解(约5mm显示欠清)
肝靶病灶2号:部分缓解
2019-1-25 基线

肝靶病灶1号
23mm
2020-1-7(C12)

肝靶病灶1号
5mm
2022-8-17(C46)

肝靶病灶1号
5mm

肝靶病灶2号
25mm

肝靶病灶2号
8mm

肝靶病灶2号
6mm
首次疗效评估:部分缓解;至2022年8月21日,缓解持续时间:40个月,无疾病进展时间:43个月。
病例总结
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绝经前女性
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Luminal B型HER2阴性
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辅助内分泌治疗中发现肝多发转移
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术后无病生存3年
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靶病灶位于肝脏
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首次疗效评估部分缓解,之后持续缓解,无进展生存、至复发时间超过3年
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主要不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少
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最后一次随访(2022-8-21)
受疫情影响,患者无法来院,目前一般状况良好,无不适。
根据每周期查血结果间断口服升白药物(利可君、生白口服液等)。
专家点评
该例患者阿那曲唑辅助内分泌治疗2.5年后出现肝转移,属于继发性内分泌耐药。按照2019年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》:辅助Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(至少2年以上)内分泌治疗期间或结束1年内复发转移乳腺癌(无内脏危象)首选CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。患者自2019年1月入组临床研究,接受达尔西利联合氟维司群治疗,首次疗效评估即部分缓解,缓解持续时间达40个月,无进展生存43个月,验证了达尔西利的优异疗效。
患者治疗时未绝经,使用亮丙瑞林进行卵巢功能抑制,从达尔西利联合氟维司群的治疗中获益明确。中国62.9%的乳腺癌患者在诊断时处于绝经前状态[1],回顾CDK4/6抑制剂联合内分泌在晚期乳腺癌中的研究,PALOMA-3[2]、MONARCH-2[3]、MONALEEESA-7[4]都能够为绝经期前乳腺癌患者带来生存获益,但无详细中国人群数据。而DAWNA系列研究入组100%中国人群,DAWNA-1[5]和DAWNA-2[6]分别入组38.2%和44%的绝经前或围绝经期患者,入组人群更贴近中国乳腺癌患者的诊疗现状;无进展生存风险比分别为0.53和0.55,疗效确切。
不良反应方面,患者在用药期间出现3级中性粒细胞减少和白细胞减少,通过下调剂量和间断口服升白药物对症处理,可耐受,血液学不良反应单一、易管理。非血液学不良反应主要表现为轻度肝酶异常(I级AST和I级ALT升高),口服双环醇片后恢复正常,未影响后续治疗。患者乙型病毒性肝炎10余年,用药选择应考虑肝脏安全性更优的药物进行治疗。达尔西利在结构上引入哌啶结构,消除了谷胱甘肽捕获风险,更适合患者长期服用。2022年ESMO大会DAWNA-1研究更新数据显示,达尔西利联合氟维司群组3级以上AST或ALT升高发生率仅为1.7%和0.4%,低于同类药物的研究报告。DAWNA-2研究安全性结果也再次验证了达尔西利肝脏安全性更优的特点。
激素受体阳性晚期乳腺癌患者的治疗是一个需要长期坚持的过程,临床在制定治疗策略时应在考虑疗效的基础上,选择安全性更优、更适合长期应用的药物进行治疗。达尔西利凭借其在DAWNA系列研究中优异的疗效和安全性表现,为中国激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者提供了更优的治疗选择,也为临床工作者在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌中的探索提供了更多可能。
参考文献
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Cristofanilli M, et al. Fulvestrant plus Palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439.
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Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.
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Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-909
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Zhang P, Zhang QY, Hu X, et al. 229P Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): Updated analysis from the phase III DAWNA-1 trial. Ann Oncol. 2022;33(S7):S642-S643.
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Xu B, Zhang QY, Zhang P, et al. LBA16 Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as first-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): A phase III trial. Ann Oncol. 2022;33(S7):S1384-S1385.